Los dirigidos por el director técnico Harold Rivera, quedaron ubicados en el grupo D. Será su decimotercera participación en la Conmebol Libertadores.
Independiente Santa Fe compartirá grupo con los siguientes clubes: River Plate, Fluminense y el ganador de la llave (G3) entre Bolívar y Junior de Barranquilla. En su última participación, que fue en 2018, también tuvo que compartir grupo con el equipo «Millonario», que orienta el DT Marcelo Gallardo.
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Los dos partidos que disputó con River en ese año, uno lo empató 0 – 0 en el Monumental y el otro que jugaron en El Campín lo perdió 0 -1. En aquella edición no logró pasar de la fase de grupos, pero por haber quedado en el tercer puesto conseguría un puesto a Copa Sudamericana.
Sus mejores actuaciones fueron dos; en 1961 eliminado en semifinales por Palmeiras con un global de 6-3 y la otra en la misma instancia, pero en 2013 eliminado por Olimpia con un marcador de 2 – 1. El calendario para jugar el primer partido de la fase de grupos quedó para la semana del 21 de abril. Los horarios son en la noche, pero están pendientes a confirmación oficial.
🏆 Así quedó conformado el Grupo D de la CONMEBOL #Libertadores:
🇦🇷 @RiverPlate
🇨🇴 @SantaFe
🇧🇷 @FluminenseFC
🇧🇴🇨🇴 @Bolivar_Oficial o @JuniorClubSA.#GloriaEterna pic.twitter.com/gFr3dtdsIP— CONMEBOL Libertadores (@Libertadores) April 9, 2021